ALK抑制剂比较$ P6 K8 m! I9 C
1、基本信息
8 R% M( c9 J5 Y/ B药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
( X9 F' r4 D" }4 {5 V ]Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
* E! Z8 H. a" c9 [3 J2 y1 t1 JAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床- J7 @( ]0 C4 y
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
# U# ]$ _5 ]: m4 FAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
# F+ [& y) ~# z; jPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
6 v4 g+ J6 D0 ^* U" k- y2、有效率比较
/ r/ e' q8 [( {8 A- t6 w7 D药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力: k+ [! `2 e! n- J
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
% h0 V0 V Y$ j/ h$ ]0 {61%（N= 190） 9.8月+ i5 v* P$ D4 P( }
11.2月 无( F: P/ W6 d U, Q. D
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强) D% M+ } \& O( K6 F. q/ q
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强) q$ d# b. x8 I# ]) b0 U
Alectinib/CH5424802 ALK阳性+ I7 m9 O' {3 s, g! Z& U3 m+ ?6 }
Crizotinib耐药
7 ]+ h% F" U% w. o+ |% ?Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
e/ o6 E/ [7 t9 v54.5%（N= 47）9 N. z8 @9 _7 w
59.5%（N= 37） 12月! U. R5 u6 c/ {
>4月 g, v2 |$ `4 u
5月 强( S5 E% l4 s+ p# A; r& n* N
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
6 b% u) R1 `" p- q注：! D! m7 t' @1 m+ _! |* G
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/$ R7 u/ L* E, s: l
3 F1 A2 a9 J. ~& x7 N
- D4 d( i: j, @ q" `0 H5 D
' P5 N" C }' p# U. C8 ~! f5 }) b# ~/ i4 R" N7 A: }
' ^1 z; T; _6 b
* M# M: O0 M6 T7 r" t6 U
0 I* \# Q7 W: ^: t" h
3、副作用比较" ^. w2 l8 r( u6 g
（1）Crizotinib/克唑替尼2 ~4 _" ^5 h4 B, A6 }/ A
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
: V4 h* q; N6 P# {6 [/ O1 U3 J# Q 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。+ {+ f, N% f# k$ J5 q
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。) C( H. R9 t+ l! e4 B
（2）AP26113
2 K& \8 u% B; O" n, L 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
- @/ X2 k! s- i" X" |1 I- l7 D' h 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。" s- W/ B7 F* Q: @0 ?$ h# ~! ]
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。+ H3 r8 L+ z* J3 w* ~ P
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼" Q" ^; p* x% q6 Y; }
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
" h1 e6 d8 A8 x4 j8 m2 G 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。8 v u7 S3 S( D% j! m
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。/ ^: P3 {) n: B' g9 M. g$ n. c" e
（4）Alectinib/CH5424802
& c p) {0 P: y$ F# p ?8 ~ 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。3 C1 k# A) n# T2 v/ [
（5）PF-06463922
: Q/ Z! U' t$ F 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
5 I9 Z& E7 d7 b/ Z4、ALK耐药情况
5 m6 i s7 g3 w7 B3 J0 i
' U3 N3 D1 Q1 L- t
6 ]9 @7 k1 \( L2 Y0 T! O% C9 ~3 K& T e$ l* b
, `! w5 L+ H& U( q. o6 ]4 b& z
3 ~ I" d4 v3 a& h2 b
5 I/ F) r& |( r8 k, i$ E
X/ ^* Y m+ ?! E. t2 [) J0 K0 }. b! N" ]5 o4 D8 x
5、靶点比较, @% t$ d# t* Z }
9 R: H. e/ B# IALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
6 T) y! a/ }2 I5 p. ?) p7 cL1196M（最常见） × √ √ √ √" L, l& E+ d3 A N
G1269A（较常见） × √ √ √ √
6 q, C# u6 g; e" i$ g2 t, yS1206Y × √ √ √ √
: n& M; g( i- A% ]9 pG1202R × √ × × √, C1 e! d2 o) u
1151Tins × × × √ √0 G0 _3 o/ n6 n8 t6 k& p- P( R- m
L1152R × √ × √ √
# |9 W' K7 ^7 KC1156Y × √ √ √ √
6 H1 @3 S; n# {F1174L √ √ √ √ √6 C8 O+ [7 a3 r, {3 r
I1171T × √ √ × 缺数据
+ T/ H( C4 r6 H2 n, J. m0 M o7 j5 rV1180L × √ √ × 缺数据
# W# s: {; V G& }* V, T \7 \ROS1耐药
. h2 A; r3 z4 r$ d3 M# b% N gG2032R × × × √ √
1 S+ d& w7 }! k2 N# \3 i/ y) Z. d) L: Q! p% Z: h' I$ `
2 h O" T' s7 S* H3 A
6、使用顺序（仅供参考）2 ]/ f6 Z" l% k! O- i$ X
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
5 Y) M4 s( S# p: C 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。 ?: J: H w |
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
1 P# H# u3 V8 @- x/ R0 q1 P7、小结
/ S5 ]$ M8 d: q; y7 B" ~ 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注7 Z$ G, l/ ^1 k# Q
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
, P: e, T/ `- K$ s- v+ ZAP26113 **** **** ** ****
) U% T, i2 \ p/ j4 r- uCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
) I' I I; g- [6 Q9 ]2 j7 tAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** ( Z% D! ^5 p7 d5 l$ ~
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证1 m9 b) P8 h, s9 H5 ^, l8 ?
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