ALK抑制剂比较
8 C5 F9 Q6 `' U- N- Y4 o, _1、基本信息( Z9 g: u |: d* O8 Y" c- {, ?
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市9 f# L$ k7 C' W& r0 R
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
" }$ ^* S* ~( X8 l7 hAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床9 N3 _& l V/ t
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市9 W% Q! I" T; B7 f1 _6 ~/ T/ \' l
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
" Z( y& G/ h {& \" O7 @! f9 f x3 vPF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
2 ?1 J5 R. v! K* o7 Z2、有效率比较* A" Y6 d8 V5 z- B4 e) C
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力 p( R' y/ F+ [
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)$ q! ^1 ^, S0 n, g" T6 j
61%(N= 190) 9.8月
k1 q+ S6 j: Y9 r& _5 Y11.2月 无1 O* Q- o, @' V
AP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
T5 f- q" ?' m# D, W9 TCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强& I, G) ^, S' o0 M1 H- G$ m; \
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
2 O0 W, ?4 Z5 D; s. n. TCrizotinib耐药' R, e% Q+ I* E4 x: G2 |/ X
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
" A m6 V. n+ b E+ r2 i% i2 B: }54.5%(N= 47)
) V2 L- {, K2 e59.5%(N= 37) 12月
" L v, M& L5 r8 e>4月3 \; e! W5 J: v8 D3 @$ m4 r% X) C
5月 强
1 _: X3 p; S& R; i; uPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强
* |8 U4 V% O- F. g5 t6 _注:) h8 j6 C* n- M# W9 [1 {% \
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
$ A. m' V2 {5 }
/ @. ?' Q/ ?# B% a( S' r c8 L" s" A& Y$ u6 R$ E
- x6 V& ]( \9 m$ O7 z0 L0 B8 s5 V9 N9 N
4 x5 G( ^# ]6 }
& C0 m$ g, l, m3 ]/ x
- `+ u/ [# f5 d3 A ^" G3、副作用比较, Z$ e4 y! i& C$ W) o( O$ ^
(1)Crizotinib/克唑替尼
4 L& q1 w/ W9 X) m0 n在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。+ I9 u+ g7 Q( {) O& K$ _
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。
6 d6 S) X+ n- j" z. L临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
; w/ Q* W- _' N, r& ^. v4 s* L(2)AP26113
- ^: u$ k7 G, j" G# Z 一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
: c) ~) v. p F9 a' l; e2 k' w/ x 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。6 U# t6 h5 |* d, }* n
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。+ {: T" j0 B5 z
(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
. o0 V- Y' m* m% K# P$ Q 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
; `6 K6 u; f& F* h: I) d3 l 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
) J8 o# z. {; o( P& V 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
$ ]5 \# ~9 ?; u5 K. A" [(4)Alectinib/CH5424802
3 ?" E, U$ B# s& G% u3 R, U 致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
+ g! p. H9 E! G& p' ?# ]6 V; K(5)PF-06463922
( H3 [1 h6 k2 w6 B: c' g& z 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。' d C& S; j) V/ t3 Z
4、ALK耐药情况' Q" o, b0 G+ f: B
/ z( m( B5 [3 U! z. J* }3 E* W6 s: @" ]( G2 X/ A( y
' p$ m/ q5 s" o& E2 S" L
* V0 l( G ~( o/ t1 u
, d& K) p) Y _8 s3 \) u" |" X% L& ]. S
. N2 d T$ k/ Q" T- b. d2 }
% F* F, F7 i; A$ K _( K! y& @
5 k U5 z4 C" m, W5、靶点比较
$ s! f; D( @5 N % `0 q% D' }' W, J; }
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
" O* W' F+ ?4 l( fL1196M(最常见) × √ √ √ √ ?0 q# ~# y) G, V8 F
G1269A(较常见) × √ √ √ √
! |( ^; Q6 B* pS1206Y × √ √ √ √$ ?* r; Y. [* S1 o, K. T7 g. I" W0 M
G1202R × √ × × √1 M/ X L& n4 T" k' Z+ e0 J
1151Tins × × × √ √
6 u, \2 B j2 ?L1152R × √ × √ √$ V1 {" v& f% z. f, A- Z
C1156Y × √ √ √ √
% [' |# V- f$ N6 s! PF1174L √ √ √ √ √
Z+ t' m1 L3 s; F) sI1171T × √ √ × 缺数据
; k; _5 |, d5 X- lV1180L × √ √ × 缺数据
4 }/ Q& y" e% C# [6 TROS1耐药 3 C1 W- c- x3 f) K) @+ r+ L- v- U
G2032R × × × √ √
8 C. Q4 I2 n& O! l" w+ g q6 O# N5 H* O
3 W( g' u! @% h9 s2 h5 M J
6、使用顺序(仅供参考)2 Z0 G2 p6 g8 z7 K
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。) E0 p; V( B) v! \$ f
已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。' ~3 Z+ Z+ ]& u5 B
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
+ l" s; J- S% \0 Q; ]* Q7、小结$ ^: x3 ^$ b7 k3 R2 E
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
9 S( v" y7 z9 K: `9 f+ S4 iCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
1 n. o! V& S9 I& eAP26113 **** **** ** **** 8 k; L* _5 T! v o
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
& k' N. e; e( S# qAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** * I6 L' c# N5 H! Y3 X! C1 A
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
1 B1 S* s3 `- I L+ |3 a) D |