恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
( @9 J0 \4 Z; v0 a*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
* x1 R& ^/ _% i2 }5 h* ^*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
7 [; S7 ]8 ~5 g$ n: {25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况
! M5 ^4 l/ k5 k: }7 t0 D2 E
2 C) j& y8 k' K0 T/ U. y24例颅外实体瘤患者的瀑布图
- |1 E' |8 V0 ]8 S*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
* \5 T( ?. q) U# f8 N9 l" v# y% x( i*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
, \  q  w- U1 h" v, N, v* n+ |3 I*24位患者中位肿瘤降低了60％。

' r. P5 D+ O. K6 Y* t8 {) `( v数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月

颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
/ ]2 M( R* l4 m5 s% I9 v
8 T, T" K) F& U) b剂量
% C7 N( c+ Z& l+ P: a. ]空腹或随餐
4 T4 l$ }- F, ~$ T5 ?: c. o- @成年人每天一次600mg
7 z  O& F1 b# Q& ^& O≥12岁的儿童和青少年
, V+ `! Z( O! m9 F6 F- h表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
% {7 c7 f& v; f4 _; I表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
4 y/ J! i8 N; f表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
1 b! q2 d6 H: H7 `; J/ N7 g7 u1 z副作用
0 h6 l6 @/ ]1 l$ X% J（ALKA-372-001或STARTRK-1）

) x, X/ N# w" s. v
6 X/ X: X# c( M) U; C# V' w参考文献
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
+ _( L* ~, x; PS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
/ ~7 A  p# C& O5 tA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.